Diese blieben jedoch regional begrenzt, so auch die heute bekannteste unter Kaiser Nero im Jahre 64, die sich auf Rom beschränkte. Erst unter Decius, Kaiser von 249 bis 251, wurden Christinnen und Christen im gesamten Reich systematisch verfolgt. Jeder Bürger – nicht nur die Christen – musste schriftlich bestätigen, die römischen Götter zu verehren. Tat er dies nicht, drohten ihm schwere Strafen bis zur Hinrichtung. Wie viele Christen deshalb der Verfolgung zum Opfer fielen, ist nicht bekannt. Klar ist jedoch, dass die Verehrung der Märtyrer in dieser Zeit entstand. Es ist der Beginn der Heiligenverehrung und des Heiligenkalenders. Noch heute wird in der römisch-katholischen Kirche deshalb der Todestag und nicht etwa der Geburtstag der Heiligen gefeiert.
Auch unter Valerian, Herrscher von 253 bis 260, kam es zu Christenverfolgungen. Und danach besonders heftig und brutal wieder unter Diokletian, der von 284 bis 305 regierte. In der Spätzeit des Römischen Reiches versuchte er das Kaisertum nochmals zu stärken, indem er es stärker denn je sakralisierte. Zwei Jahre vor dem Ende seiner Herrschaftszeit startete er 303 eine Christenverfolgung, deren Ziel die endgültige Zerschlagung der Kirche war. Diokletian verbot christliche Gottesdienste und ordnete an, dass Kirchen zerstört, Schriften verbrannt und christliche Staatsbeamte inhaftiert werden sollten. Wer das Kaiseropfer weiterhin verweigerte, die Göttlichkeit des Kaisers also nicht anerkannte, wurde mit
der Todesstrafe bedroht.